Полимиксините

Полимиксините са антибиотици, които се борят главно с грам-отрицателни бактерии. Активните съставки обаче действат само върху бактериите, разположени извън клетките на тялото. Ефективността им се основава на реакцията им с фосфолипидите в бактериалните клетъчни мембрани.

Какво представляват полимиксините?

Полимиксините са сложни разклонени полипептиди, които обикновено се състоят от десет аминокиселини. В края имат хидрофобни мастни киселини. Молекулната структура позволява формирането на полярност, която съответства на тази на фосфолипидите в клетъчните мембрани. Това дава възможност на тези молекули да взаимодействат с фосфолипидите и да унищожават тяхната структура. В резултат на това бактериалната клетъчна мембрана се разтваря. Ако тя бъде напълно унищожена, настъпва клетъчната смърт на бактерията.

Полимиксините обаче достигат само до бактерии, разположени извън клетката. Ако бактериите вече са преминали мембраната на телесната клетка, те вече не могат да бъдат унищожени от тези активни съставки.

Използват се основно две активни съставки на полимиксините. Това е, от една страна, полимиксин В, а от друга - активният компонент колистин. Начинът на действие на двете вещества е подобен. Полимиксините обаче не могат да се абсорбират парентерално (заобикаляйки червата), тъй като след това имат невротоксичен и увреждащ ефект върху бъбреците. Поради това в по-новите му приложения, колистинът се прилага под формата на пролекарство като натриев колистиметат (CMS).

Фармакологичен ефект

Полимиксините се използват за контрол на основно патогенни грам-отрицателни бактерии. Грам-отрицателните и грам-положителните бактерии се различават по структурата на тяхната клетъчна мембрана. Използвайки метода за оцветяване, разработен от датския бактериолог Грам, двете групи бактерии могат лесно да бъдат разграничени една от друга. Основно багрило се използва за оцветяване на клетъчната мембрана чрез сложно образуване. Грам-положителните бактерии показват цвят, докато грамотрицателните бактерии не оцветяват.

Грам-положителните бактерии имат плътна муреинова обвивка, изработена от пептидогликани в клетъчната им мембрана, докато грам-отрицателните бактерии имат само тънък слой муреин. Тези различия влияят на чувствителността на бактериите към различни антибиотици. Решение за или против определени антибиотици може да бъде взето чрез бързо определяне на оцветяването по Грам.

Поради своята полярност, полимиксините реагират главно с фосфолипиди, които са свързани с полизахариди. По този начин се образуват химични връзки между полимиксини и липополизахариди (LPS). Благодарение на тънкия слой муреин в грам-отрицателни бактерии, LPS се постигат по-добре от полимиксините. В резултат на това клетъчната мембрана първоначално се унищожава, докато се освободи цялото съдържание на цитоплазма и бактериалната клетка умира.

Чувствителността на бактериите към полимиксините се увеличава със съдържанието на фосфолипиди в клетъчната мембрана. Установено е, че клетъчните мембрани на много чувствителни бактерии свързват повече полимиксини, отколкото по-малко чувствителни бактерии. Химическата промяна на активните съставки, например чрез отстраняване на крайните мастни киселини, може да намали ефективността.

Установено е също, че колкото по-висока е концентрацията на антибиотиците, толкова по-добре се борят бактериите. При проучвания беше възможно да се наблюдава образуването на мехурчета върху бактериалната мембрана, което доведе до пълно унищожаване. Ако концентрацията е била твърде ниска, мембраната не може да бъде напълно разтворена и бактерията оцелява. По отношение на лечението няма значение дали бактериите почиват или се разделят. Еднакво ефективен контрол е възможен и в двете фази.

Медицинско приложение и употреба

И полимиксин В, и колистин имат един и същ спектър на активност. Освен всичко друго, те са особено добри в борбата с грам-отрицателни бактерии като Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. или Аеробактер. Особено чувствителни бактерии, които реагират добре на лечението, са Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida или Pseudomonas aeruginosa.

Може да се появи и резистентност към полимиксините. Те обаче рядко се срещат. Резистентността може да бъде резултат от промени в активните вещества на бактериалната повърхност, от инхибиране на навлизането в клетъчната мембрана или от промени в бактериалната повърхност. Някои бактерии образуват храносмилателни ензими, които разграждат полипептидите на полимиксините по клетъчната повърхност. Освен това някои бактерии съдържат определени помпи, които изтласкват антибиотиците от клетката. Промяна в бактериалната повърхност, която е забележима например чрез по-ниска плътност на фосфолипидите, също може да допринесе за резистентност.

Основните използвани полимиксини са полимиксин В или колистин. Начинът на действие на двете вещества е един и същ. Колистинът обаче може да се използва директно само в мехлеми, в аерозоли за инхалационна терапия или перорално за лечение на червата. Едва ли се абсорбира в червата, така че може да се прилага само парентерално (например интравенозно) за системна употреба. Чистият колистин обаче има невротоксичен и токсичен ефект върху бъбреците, когато се приема парентерално. Като пролекарство, обаче, той може да се приема като колистимефат натрий (CMS) без усложнения.

Рискове и странични ефекти

Както вече беше споменато, колистинът не трябва да се абсорбира парентерално, т.е. заобикаляйки червата, тъй като това може да доведе до невротоксични и нефротоксични ефекти. Това се отнася и за други полимиксини. Оралният прием на колистин обаче не е подходящ за системна употреба, тъй като той трудно се абсорбира през червата. Като пролекарство под формата на натриев колистиметат (CMS), той може да се използва и системно.