Валпроева киселина

Валпроева киселина е неприродна срещаща се карбоксилна киселина. За първи път е синтезиран през 1881 г. и се използва като антиепилептик. Не трябва да се използва при бременни и кърмещи жени.

Какво е валпроева киселина?

Валпроевата киселина е неприродна срещаща се карбоксилна киселина. Карбоксилните киселини са органични съединения, които имат една или повече карбокси групи (-COOH). Валпроевата киселина и нейните соли (т. Нар. Валпроати) се използват лекарствено като антиепилептични лекарства (антиконвулсанти). Химичната формула на валпроевата киселина е C8H16O2, моларната ѝ маса е 144,21 g · mol - 1.

Валпроевата киселина е синтезирана за първи път през 1881г. Отначало се използва като разтворител за неразтворими във вода вещества. Синтезът на валпроева киселина се осъществява чрез изходните материали етил цианоацетат и два еквивалента на 1-бромопропан. Когато се добави натриев етоксид, тези вещества реагират чрез анион на енолната форма на карбонилното съединение, за да образуват естер на α, α-дипропилцианооцетна киселина. След това разделянето на естер и декарбоксилирането се извършва в основна среда.

Тези процеси произвеждат дипропилацетонитрил, който може да се превърне във валпроева киселина чрез реакция с вода (хидролиза). Синтезът на малонов естер е алтернатива на синтеза на валпроева киселина, описан по-горе.

Фармакологичен ефект

В терапията на епилепсията се използват валпроати, соли на валпроева киселина, които се превръщат във валпроева киселина в стомаха. Приложението може да се извърши или устно или интравенозно.

Валпроевата киселина се абсорбира много бързо и има и свързване с плазмените протеини над 90%. Валпроевата киселина се метаболизира в черния дроб; по-малко от 3% от активното вещество се екскретира непроменено с урината. Плазменият полуживот на валпроева киселина е 14 часа. Трябва обаче да се отбележи, че той може да намалее в комбинация с други епилептици.

Ефектът на валпроевата киселина се дължи на способността да затварят йонни канали в централната нервна система. Затваряйки йонните канали, йоните вече не могат да влязат в клетките и не могат да задействат никакви потенциални действия там. Както натриевите, така и калциевите йонни канали се влияят от този ефект на валпроева киселина. Тези два йонни канала са отговорни за засилената поява на потенциални действия при епилепсия.

Валпроевата киселина също засилва ефекта на невротрансмитера GABA, като инхибира разграждането на GABA и в същото време стимулира синтеза на GABA. Невротрансмитерът GABA води до увеличен приток на хлоридни йони в клетката, което води до намалена възбудимост на клетката.

В допълнение, валпроевата киселина се намесва в епигенетичната система чрез ацетилиране, което може да промени клетките и активността на отделни гени. Валпроевата киселина инхибира ензима хистон деацетилаза и по този начин разхлабва плътността на ДНК опаковката. Валпроевата киселина модулира генната активност чрез степента на ацетилиране на хистоните. Този механизъм води до малформации в ембрионите, поради което валпроевата киселина не трябва да се използва при бременни жени.

В допълнение, обаче, валпроевата киселина също я прави възможна активна съставка в терапията на рака, тъй като регулирането на генната експресия е съществен аспект на туморогенезата. Чрез модулиране на генната активност, валпроевата киселина е в състояние или да активира нормална генна активност чрез премахване на генни блокажи, или да предизвика клетъчна смърт. Този ефект на валпроева киселина в момента се изследва по-нататък.

Медицинско приложение и употреба

Валпроевата киселина се използва като антиепилептик. Той е показан за генерализирани форми на епилепсия, за будна грандиозна епилепсия и подрастваща миоклонична епилепсия, за биполярно разстройство, за психози от шизофрения, за пристрастяване, за терапия-рефракторна депресия, за мигренозна профилактика и за профилактика на клъстерно главоболие , Валпроевата киселина не е одобрена за последните две области на приложение, въпреки че е ефективна.

Валпроевата киселина може да се използва само при малки деца, ако не могат да се използват други антиепилептични лекарства. Няма достатъчно доказателства за ползата за дългосрочна фазова профилактика при биполярно разстройство, поради което няма одобрение за тази индикация.

Рискове и странични ефекти

Валпроевата киселина не трябва да се използва при бременни жени, тъй като това води до деформации на ембриона. Съществуват и доказателства, че употребата на валпроева киселина по време на бременност води до нарушение на когнитивните функции при децата. Проблемите с вербалните умения и паметта са особено често срещани тук. В допълнение, децата често изпитват разстройства, вариращи от аутистичния спектър до действителния аутизъм. Валпроевата киселина също не трябва да се използва по време на кърмене.

По време на терапията с валпроева киселина могат да се появят различни странични ефекти. Те често включват сърбеж и обриви, главоболие, виене на свят, нестабилно движение и зрителни нарушения, загуба на апетит или увеличаване на апетита, загуба на тегло или увеличение, сънливост, тремор (тремор), нистагъм (неконтролирано, ритмично движение на орган; обикновено очите), временни Косопад, тежко и понякога фатално увреждане на черния дроб, загуба на слуха, парестезия и нарушения на чувствителността, нарушения на Паркинсон, подобни на движение, както и промени в кръвната картина и нарушения в кръвосъсирването.

Концентрацията на амоний в кръвта често се повишава. Понякога има нарушения в поведението, кървене, стомашно-чревни оплаквания, плеврален излив, лошо храносмилане, повишено слюноотделяне, повишена концентрация на инсулин в кръвта, оток, заблуди, менструални нарушения, временно увреждане на мозъка, кома, възпаление на кръвоносните съдове и кожни обриви.

По-рядко се появяват шум в ушите, миелодиспластичен синдром, неактивна щитовидна жлеза, хронична енцефалопатия с нарушения на мозъчната функция, тежки кожни реакции, лупус еритематозус, нарушение на функцията на костния мозък, нарушения на бъбречната функция (синдром на Фанкони), хиперацидност (метаболитна ацидоза) и намокряне , Нарушения в метаболизма на червения кръвен пигмент (порфирия), безплодие при мъжете, повишен тестостерон в кръвта (при жените) и кистични промени в яйчниците и възпаление на устната лигавица.

Треска, подуване на лицето, устата и шията, лимфоцитоза, недостиг на биотин при деца, халюцинации, подути венци и понижена телесна температура също са възможни.